Cell出版集團刊物IMMUNITY報道上海大學生命學院魏濱教授實驗室合作研究揭示膽固醇代謝調控抗病毒先天免疫的新機制

發布時間:2019-12-24

宿主細胞能通過多種有效途徑參與抗病毒感染。其中,病毒感染能誘導宿主細胞改變膽固醇代謝酶和代謝產物的表達,而膽固醇代謝也能調控宿主細胞抗病毒反應。近期國際前沿的工作指出靶向個別關鍵膽固醇代謝酶或相應代謝產物能提高抗病毒感染的功能。例如敲除膽固醇合成酶SREBP2能升高一型干擾素IFNβ的表達(York et al., 2015),或者病毒感染誘導膽固醇25-羥化酶(Ch25h)升高表達,導致產物25-羥基膽固醇(25-HC)增多,阻斷病毒入侵或復制(Blanc et al., 2013; Li et al., 2017; Liu et al., 2013)。篩查和鑒定其他的膽固醇代謝酶及天然代謝產物抗感染的功能和機制是目前國內外先天免疫研究的關注領域之一。

12月24日,IMMUNITY(2018/2019影響因子21.522)在線發表了上海大學生命學學院(原中科院武漢病毒所病毒學國家重點實驗室)魏濱教授(共同通訊作者)團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心王紅艷研究員團隊合作的研究成果:Targeting 7-dehydrocholesterol reductase integrates cholesterol metabolism and IRF3 activation to eliminate infection. 

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為了找到參與機體抗病毒感染的膽固醇代謝酶或相應的天然產物,他們利用乙肝病毒感染肝癌病人樣本、多種類型病毒感染的小鼠肝組織或巨噬細胞進行篩選,發現不論應對DNA病毒,還是RNA病毒的感染,7脫氫膽固醇還原酶(DHCR7)的表達量均顯著降低。DHCR7是將7-脫氫膽固醇(7-DHC)轉化成膽固醇的關鍵酶,DHCR7突變的病人表現智力發育障礙(Francis et al., 2016),但是并不清楚DHCR7如何調控先天免疫抗病毒感染的功能。通過構建條件性敲除DHCR7的小鼠、敲減或敲除DHCR7的巨噬細胞、利用小分子抑制劑阻斷DHCR7的酶活等策略,都能顯著增強病毒感染介導的IFNβ產生。并且,病毒感染的肝臟組織、DHCR7缺失或其抑制子處理的巨噬細胞升高7-DHC的含量,而且外加天然產物7-DHC也能促進巨噬細胞抗感染的功能。有意思的是,用于治療乳腺癌的化療藥物他莫昔芬(Tamoxifen)曾被FDA批準能抑制DHCR7酶活,本研究發現他莫昔芬具有抑制水皰性口炎病毒(VSV)和寨卡病毒(ZIKV)感染的新功能,提示老藥新用的可能。利用DHCR7抑制劑AY9944處理小鼠,血清中7-DHC含量顯著升高,保護小鼠抵抗致死劑量VSV和流感病毒(H1N1)的感染。這項研究揭示膽固醇中間代謝產物7-DHC和靶向DHCR7的抑制劑均能發揮抗多種病毒感染的功能,這將有助于開發抵御新發或重癥病毒感染的新策略。 

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更進一步的機制探索發現:靜息期的巨噬細胞表達很低水平的AKT3,病毒感染促進AKT3的表達,而代謝產物7-DHC能促進PI3K-AKT3的活化。此外,作為蛋白激酶的AKT3直接結合IRF3,增強IRF3在絲氨酸385位的磷酸化,進而促進IRF3二聚體形成和向細胞核內轉移,最終增強IFNβ產生。敲除AKT3的小鼠顯著降低IFNβ的產生,升高病毒載量,導致更多小鼠死亡。 

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綜上所述,靶向膽固醇代謝通路中的7-脫氫膽固醇還原酶(DHCR7)能導致上游產物7脫氫膽固醇積累,通過活化AKT3和IRF3,提高IFNβ和抗病毒功能。這項研究不僅為抵御新發或高致病性病毒(如寨卡病毒)和其它常見多發病毒感染性疾病的治療提供了新型藥物靶點,也為膽固醇代謝重編程調控天然免疫提供了新見解。感謝中國科學院上海營養與健康研究所翟琦巍研究員、中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所陳化蘭院士、南京大學模式動物研究所楊中州研究員等的大力合作。 

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左圖:研究的模型示意圖;右圖:卡通科普圖《當外星體入侵地球時,地球表層的預警中心(7-DHC)發射急救信號(AKT3)到達地心指揮部(IRF3),使得地球衛士(IFNβ)大量并迅速集合,運輸到宇宙中抵抗外星體。》 

數據來源:http://www.bio.shu.edu.cn/Default.aspx?tabid=31640&ctl=Detail&mid=60032&Id=181030&SkinSrc=[L]Skins/smxy2017/smxy2017_1 

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